【浮世汇521】这项研究表明BA.1衍生的疫苗增强剂可能不是实现广谱保护的理想选择

tiankong @ 2022年05月04日浮世汇

重要信息。北京大学谢晓亮组在bioRxiv上传了一篇评估3种新的Omicron亚型BA.2.12.1，BA.4和BA.5的免疫逃逸文章，数据很翔实，应该会被顶级期刊接收（貌似文章是Cell格式）。这项研究提供的数据十分关键，证明了：1. L452突变是上述3种亚型发生免疫逃逸的关键突变；2. BA.4和BA.5的F486V突变使两种新亚型的ACE2结合能力减弱，R493Q也具有一定影响；3. 研究还解析了我反复强调的Omicron BA.1感染者血清缺乏交叉中和活性的原因，因此Omicron BA.1特异性疫苗效果不会理想。谢组转型后，在疫情中做了很多非常好的病毒研究工作。

我讲了多次，L452是上述3种新亚型的关键突变（O子陵在听歌）。研究首先通过生化分析发现，BA.2亚谱系，包括 BA.2.12.1和BA.2.13，与BA.1相比表现出增强的ACE2结合亲和力。相反，BA.4和BA.5由于F486V和R493Q两个向原始野生型的回复突变，而显示出最弱的受体结合活性。但是，与BA.2相比，BA.2.12.1，BA.4和BA.5对3剂疫苗接种者（CoronaVac或ZF2001）血清的免疫逃逸增强，尤其是对BA.1康复者血清的逃逸十分显著。鉴于这一现象，研究进行了一个超大规模的表位鉴定研究，分析了1640种RBD特异性的中和抗体（614种从BA.1康复者中分离）对上述Omicron亚型的中和、表位结合及逃逸机制。
研究发现，接种灭活病毒疫苗后再发生突破性感染BA.1主要诱导针对原始野生型和BA.1的免疫召回反应，而产生的中和抗体主要针对原始野生型和BA.1。更为重要的是，这些中和抗体主要是非ACE2结合表位抗体，当病毒出现R346和L452突变时，如R346K（BA.1.1），L452M（BA.2.13），L452Q（BA.2.12.1）和L452R（BA.4/BA.5）等，这时疫苗接种及BA.1感染者血清则不能有效中和这些毒株，因此R346和L452突变是上述3种亚型发生免疫逃逸的关键因素。
研究进一步发现，虽然BA.1感染者血清能够有效中和BA.1，但对原始野生型和其他突变株缺乏中和活性，这主要是因为N501，N440，K417和E484突变组合的特异性和敏感性。而由于新亚型D405N和F486V突变，使BA.1感染产生的中和抗体（BA.1特异性抗体不占主导）无法中和BA.2，BA.4及BA.5，这解释了Omicron BA.1感染者血清缺乏交叉中和活性及广谱性的原因。
治疗性单抗LY-CoV1404（Bebtelovimab）和COV2-2130（Cilgavimab）仍能有效中和BA.2.12.1和BA.4/BA.5；而BA.2，BA.4及BA.5谱系携带的S371F，D405N和R408S突变会逃逸最广泛的sarbecovirus中和抗体。

这项研究结果表明，Omicron可以进化出突变来特异性地逃避由BA.1感染诱导的体液免疫。 Omicron的不断进化对SARS-CoV-2免疫屏障的建立带来了巨大挑战，这项研究表明BA.1衍生的疫苗增强剂可能不是实现广谱保护的理想选择（O子陵在听歌）。

子陵在听歌：刚才Teams开会讨论新Omicron亚型。现在做疫苗速度赶不上病毒突变速度。一个同事说此刻做个横断面湾区1/3都是阳性，这是因为BA.2.12.1高峰开始了，所以5个月内我周围又再感染了一圈。BA.2.12.1/BA.4/BA.5进化出了Delta的L452，417/452/478/484/501是集RBD大成，反正人类的想象力已经穷尽了。

一棵仙仙儿：我是做医疗风投的，了解到一些非技术因素，从21年4月之后，除了灭活国内没有再批一张EUA，全部在"排队"，很多被投的mRNA和蛋白质重组苗企业只能去东南亚，南美开拓，为了庆祝今年国内某重要会议，ZS的奥密克戎灭活苗一个月之内越过排队即将作为献礼获得EUA，而我们的被投企业的疫苗卖去了老挝 [裂开]

【2】庄时利和

为什么说Omicron专属疫苗可能逐渐鸡肋化？

1.之前Moderna已经碰壁过（O庄时利和），辉瑞本来说四月初上Omicron专属疫苗，结果也跳票了，可能是临床试验进度问题，也可能是已有的实验数据和对病毒变异的预测使得对Omicron专属疫苗持谨慎态度。
2.当初启动研发时，主要是针对Omicron BA.1，而现在各种分支（包括BA.4、BA.5、BA.2.12.1）都已经出来了，突变点和BA.1不同，可部分逃逸BA.1康复者血清。
当然，历史上也有出现疫苗的免疫原性结果和有效率结果不同的情况，所以最终还是数据说话。
3.从整体上看，为了抵御下一次的新冠大流行，研发泛冠状病毒疫苗可能是一个发展方向之一，否则疫苗研发永远滞后于新冠病毒的突变。
目前全球有数十种泛冠状病毒疫苗正在研发，但注意上面说的只是「发展方向之一」，因为泛冠状病毒疫苗的研发难度会明显高于2020年时各国基于新冠原始毒株的研发难度，能不能成功很难说。有可能有划时代的疫苗出现，也有可能全军覆没。
这些问题交给科学家去研究，对于个人而言，先注重眼前可及的防疫措施，打加强针、戴好口罩，这些都是不难做到的。

【3】谢泼德

我不了解你的教育背景，也不了解你的动机，所以你的任何无知言论，我都会归咎于当前的宣传攻势，这个攻势拥有无穷的资源和无限的能量，而且它还可以让另一种声音闭嘴。所以你复读这种宣传内容，并不完全你的错。但如果你打着临床医学博士的旗号，我大概是不能容忍的。

1.科学问题如果不采用现在的方式，奥密克戎会不会让医疗资源崩溃，是不是"大号流感"：人们最爱说的，人口基数大，那么流感的重症率是多少，医疗资源指的是什么，ICU数量？假设流感是0.01%重症率，那么十或者二十倍0.1%或者0.2%就会崩溃的依据是什么，有没有任何一个人给出这个模型。
2.事实问题根据通报，美国在新冠前的流感季死亡人数在20000人这个级别，而2018年中国疾控通报的流感死亡人数是144人，统计口径差异已经有太多人去说了，医学博士如果也基于宣传攻势里的数字去思考问题，要么是医学教育问题要么就是故意。
3.损益问题这个问题会比第一个问题更难，甚至可以抛开经济问题去讨论，中医院士绝对不会去给你这样一个模型，现在的模式会损失多少国民总寿命，会导致多少人预期寿命不变但致残失能，那如果奥密克戎大传播又会损失多少国民总寿命，这些你认为显而易见吗，现在已经有很多统计资料可以去对照了。
4.逻辑问题因为荒唐的政策阻止人们得到急诊救治，哪怕只有10例，20例的悲剧，也是完全没道理的。实际上我们因为疫情已经把通用的诊疗规范都改变了，举例：2020年我们形成了疫情防控下急性心梗的救治路径的专家共识，对于疑似病例合并STEMI，采取"溶栓优先"的原则，其实大家都知道，首选的方案是介入治疗。有多少人死于未及时介入治疗呢？不得而知。而这个共识帮助了多少人免于新冠而死呢，也不得而知，既然大家都是乱说，那我也可以说，其实亏大了。
5.语文问题看到越来越多的"拥护动态清零政策"这种口号，拥护，一般指政策，伟人。但科学，一般没有用拥护这个词的，我拥护临床医学吗？拥护医学统计学吗？我不知道怎么回答。
既然担心大流行医疗资源会被挤兑，我们这两年又增加了多少医疗资源呢？重症监护室的床位和医护数量提高了多少？通过培训增加了多少医护总数量？记者发布会如果能向专家领导提这些问题就好了

【4】子陵在听歌

我觉得很多朋友其实从疫情开始就一直想向我证明一点：国外的医药科技都是虚假的，只有靠zero COVID政策才是最有效的，所以我们是很厉害的。谈几点感想：
1. 我是中国传染病系统里走出来的，我见证了2003年非典和2009年甲流后中国传染病研防治的突飞猛进。其实光最近一个月国内就涌现出诸多顶级新冠研究，我也一一评论过，这些进步是不容忽视的。这些进步很多体现在建立系统，建立基础设施，建立平台上面。非常值得肯定。
2. 而我从疫情开始就反复强调，现在依然需要不断强调：计算机辅助药物设计，和基于结构的疫苗抗原设计是我们需要填补的空白，从COVID-19疫情可以看出，这两个领域是不亚于芯片的关乎国家安全的科技领域。这两点的空白不是能通过多谈politics填补上的。
3. 但是许多人不相信，这不是他们的过错，而是个人经历和专业训练不同。微博有数以万计的大V，真正讲这些科学技术细节的算上我只有几个人，而绝大多数的都是很吸睛的热点话题博主，所以我们讲这些占据不到话语权。再加上微博属于扁平化的自媒体，也没法去验证每个人的资质，更增加了很多人的质疑。
4. 另外，我最近不管是在clubhouse上回答问题，或者是给国内亲朋好友打电话，我发现即使对我而言是最基本的高中常识，并尝试用最最普通的语言解释，许多人其实也不能理解；我说多了许多人更听不进去。这包括很多受过很好教育的，甚至是学理工科的，但不是同一领域的朋友。所以认知差距的根本原因还是个人经历和专业训练问题。我强调过，用抽象概括的结论去解释生物医学问题本身就是禁忌，如果再去做简化以吸引读者，其实是在散布错误信息。相反，大多数人可以理解politics和时事内容，所以许多人对病毒等科学问题认知的形成来源于阅读这些读物。这其实是他们会反复质疑科学内容的关键原因。但这点也不是我一个人或者几个人就能改变的。所以我能够理解许多人为什么会这么想问题；然而，每次我看到许多人拿从时政博主那里看到的信息评论科学内容，我就会感到不能自控的焦虑。

【5】早见Hayami

从疫情到现在，我唯一一件坚持在做的事情，就是叫「防疫人员」，不叫「大白」；叫「阳性」，不叫「羊/🐑/小阳人」；叫「出舱」，不叫「毕业」；叫「两道杠」，不叫「中队长」……

时刻警惕无处不在的低幼化表达。因为语言是思维的工具，它无时不刻在塑造我们的所思所想——「当你说出某个词汇时，并不仅仅是唇齿舌扰动空气的震动发出声音，"说"这个行为还意味着大脑中对概念的调动和组合。每个说出口的词汇也都会在你的大脑中施加物理和化学层面的微弱影响，当这一大脑受到的影响被反复积累和加强时，又会反馈回语言本身。」
You are what you are saying, so mind your language. 掌握语言的使用权，不要让渡出去，也是我们能做的最微小的抵抗。

格桑小巫：一个建议：医务人员的防护服贴个红十字和其他人员区分开，其他执行各类任务的防护服人士衣服正面写出单位和名字。大白这身衣服曾经给人们带来信任和尊敬，是用来救命的，不是用来砸门、拽人、驱赶、呵斥的。

【6】美国贸易代表戴琪谈中美贸易关系

美国总统拜登任命的美国贸易代表戴琪（Katherine Tai），2日在洛杉矶出席米尔肯研究院全球会议(Milken Institute Global Conference)时表示，中国和美国的贸易关系很复杂。美国一直在追踪中国是否履行有关贸易的承诺，但可以看到有差距的地方。

她表示，供应量链很艰难，由防护物资开始，到全球的贸易系统产生涟漪，上海和中国一些城市被封城。她谈到这是全球化的1.0，是受应许之地带领下的自由贸易。当我们在2022年发现自己并不是在应许之地，是处于全球脆弱感和高度不安全感的状态。
中美的贸易关系时，戴琪认为："我们在双边基破上的关系，随着时间的推移变得更加复杂……在10月份时，政府就美中双边贸易的态度，开始进行直接的接触，重点是在对美国政府作出一系列承诺下的表现，在2020年2月和当年年初签署的贸易和经济协议。这些承诺有不同类型，包括有关知识产权，或者强迫公司转让他们的技术，以进入中国市场。"

她表示："我们（美国政府）一直在追踪有关的承诺，看看他们是否因很大程度上给你承诺，通过了法律和法规。同时评做所有已在中国经商的公司，是否感受到营商环境有所改善，这些都是基于公司的经历，然后他们和美国政府分享。这会更难去测量，例如：和中国人签订的商户协议，每个人都在跟从这些协议去做，但其实这当中也有很多问题。因为贸易数据是公开的，你可以看到在2020年至2021年我们的出口数字和中国的入口数字，再看他们在纸上有关数字的承诺，可以看到有差距的地方。"

她称，有关利益相关者告诉她，愈来愈多公司从事所谓的"中国加一"战略。如果公司在中国制造产品，在中国市场出售，就继续在中国进行。但如果在制造产品，然后运回美国或者其他地方出售的话，公司看到（目前）这种情况，'激励'他们在其他地方找运营和制作基地。他们才对这种贸易关系更有信心……"

【7】沈沉舟

晚饭后跟媳妇溜湾，聊起她最近的一些分子生物学实验。本来只是闲聊，听她吹一个很小的实验环节实际蕴含、分拆若干更基础的知识、技能储备。吹着吹着，媳妇突然感慨，美帝在分子生物学领域实在太领先了。假设实验小环节A可能涉及实验微环节a、b、c；a依赖美帝数据库以及在线工具，输入什么什么，人家就直接返回相应的东西；b依赖美帝某种器材；c依赖另一个啥啥。目前a是免费向全世界科研人员开放的，b的价钱则很高，而且对中国某些科研机构禁售，但没有全面对华禁售。假设a、b、c大家都有，中国可以在A这个层面独立进行科学实验，也有不错的成果。

听到此处，我插了一句，既然a这么基础而有价值，美帝为什么免费开放？媳妇说，科学无国界。我又问，若此时美欧不在搞大毛，而在搞我共，转眼就掐了大陆对a数据库的访问，你们怎么搞？媳妇沉默了一下，说国家也意识到这个问题了，也在建自己这方面的数据库，但还差得很远。说起这个，想起组织最上层是拨了很多很多钱去搞一些卡脖子工程，但这些钱在层层下拨的时候渐渐变了味儿，这样的事例太多。干事的没资金，有资金的不干事。中国干事的科研工作者，任重道远。
媳妇突然问我，难道你们计算机领域没有卡脖子的事？我说，一样有啊，但跟你们基因层面、纳米级别的那些卡脖子相比，要容易规避一些，也容易偷一些。一样存在组织拨大钱，但最后用于干事的很少，花冤枉钱，被懂门道的把钱弄走了，事没办成预期的样。
话题转进到，熟背唐诗三百首，解决不了卡脖子；知道回字有四种写法，解决不了卡脖子；作文写得再好，解决不了卡脖子。别人爱怎么想怎么想，文字游戏谁特么不会玩，别找我玩就成。

【8】匈奴国家的内在矛盾

对牧民而言，"国家"让他们由贸易、掠夺等辅助性生计中得到些生存资源，然而他们的游牧本业却因"国家"而受到极大的损害。它破坏了游牧经济中分散、分群（segmentation）、平等自主原则（egalitarianism），以及人力运用的平衡。后来，这样的政治结构只赖对外压榨、掠夺所得之奢侈品经层层分配、赏赐来建立与维持其国家权力体系。在许多学术研究中，我们经常读到游牧帝国对于周邻定居国家予求予取的历史。事实上，游牧国家并不是在任一方面都占有优势。游牧人群的经济生产及其社会结构间有紧密而又敏感的关系，而且都受某些结构性原则影响，其中"分散"可能是最重要的结构原则。由匈奴的例子来看，过度集中（中央化）的政治体制及由此产生的对外政策，显然严重影响了游牧经济与社会的分支性（或分散性），也影响了游牧生产活动的人力配置。这是匈奴国家政治体最大的弱点，也部分解释了为什么匈奴一再受创于大量的牲畜被掳或死于天灾，其内部又不时有部落分裂活动，同时他们又需要在战争中掳取畜产、人民……

至少有两个关键因素影响草原帝国的发展。其一，无论如何此国家仍奠基于游牧社会中；国家造成的政治权力 "集中化"与社会贫富贵贱"阶序化"，不断受到游牧社会中的"分支、分散性"与"平等自主性"之挑战。其二，建立在蒙古草原上的游牧帝国，主要对应于南方中原帝国的资源封锁线（长城为其具体表征）而生，它的存在主要功能之一也在于突破此资源封锁线。因此，当此资源封锁线有某种程度的开放时，反而，靠近长城的草原部族愈来愈依赖长城内的资源，而在经济生态与政治利害上难以与草原的北部或西部的诸部落同心同德。这两个因素，造成匈奴帝国内部的分裂，后来也造成南匈奴附于汉帝国。

——王明珂，《游牧者的抉择》，p.300 & p.200

【9】于赓哲

#每日医疗社会史#这场战争，你以为是一小时二十二分钟闪电战，结果没电了；你以为是钢铁洪流，结果有一地钢铁，没洪流。昨天又传出消息，有前线士兵患上了战壕足。这是一战常见的疾病。一战以阵地战为主，士兵长期处于寒冷潮湿的战壕里，有时甚至长久站立躺卧在泥潭里，引发局部血液循环障碍，导致下肢非冻伤性组织损伤。多发生于本来不足以引起冻伤的潮湿寒冷环境中，正符合现在乌克兰的气候环境。

如此古老的病种，出现在21世纪的战场上，侧面反映出这场战争的停滞不前。双方目前战况僵持，以互相炮击和小规模部队渗透作战为主，很多地方挖壕据守，才会引发这样的疾病。

【10】@麦兜NoName：内循环是个伪命题，国内那么大的钢铁产量自己用？国内不够的粮食自己种？国内生产不了的医疗设备自己造？……一系列这样的问题，都需要用外汇来解决的。不知道怎么会有这么大的自信。

@gftyuggggj:国际化社会化大规模专业分工生产，是提高效率降低产品成本提高群众生活水平的好办法，内循环无非是排斥国际化分工协作，不顾产品高成本，不计群众生活成本代价（社会成本太高必定饿死群众）的害人政策而已。

【11】uflow酱

据说Kim为了穿上这条裙子美美出现在metgala 三周暴瘦16磅；

1962年梦露穿着这套衣服给肯尼迪总统唱生日歌的时候，一句 Happy Birthday Mr. President 直接把大家的魂都唱没了。这件衣服在梦露身上更美，小肚子都写满了性感#2022年metgala#

【12】《不被大风吹倒》：莫言致所有年轻朋友的一封信

亲爱的年轻朋友，节日快乐。
想起几天前，你们在我的公众号后留言问我，如果人生中遇到艰难时刻该怎么办？
这确实是一个必须面对的重要问题。
谁都不敢保证自己一生中不会遇到困难，甚至是艰难时刻。
我无法告诉你一个适合所有人的标准答案，但可以与你们分享两个小故事。当我遇到艰难时刻时，给我带来知识与力量的一本书和一个人。

一本书，是《新华字典》。
我一生中遇到的第一个艰难时刻是童年辍学。
当时与我同龄的孩子都在学校里，他们在一起学习玩耍，而我孤零零的一个人放牛割草，十分孤独。
幸好这个时候我得到了一本《新华字典》，我当然也希望能阅读很多经典作品。但当时的农村书很少，谁家有本书都视若珍宝，轻易不外借。
只有这本《新华字典》是属于我的。
我认识的大部分汉字实际上都不是在学校里学的，而是在辍学之后通过阅读这本《新华字典》学的。
在当年那种孤独穷困的环境里，就是这本工具书陪着我度过了艰难时刻，而且也为我以后能拿起笔来写小说奠定了基础。

一个人，是我的爷爷。
小的时候，我跟爷爷去荒草垫子里割草，归程时天象诡异，一根飞速旋转着的黑色圆柱向我们逼过来，并且伴随着沉闷如雷鸣的呼隆声。
我惊问爷爷，那是什么？爷爷淡淡地说，风，使劲拉车吧，孩子。
风越来越大，我们车上的草被刮扬到天上去，我被风刮倒在地，双手死死地抓住了两丛根系很深的牛筋草，才没有被风刮走。
我看到爷爷双手攥着车把，脊背绷得像一张弓，他的双腿在颤抖，小褂子被风撕破，只剩下两个袖子挂在肩上。爷爷与大风对抗着，车子未能前进，但也没有后退半步。
大风过去了，爷爷还保持着这个姿势，仿佛一顿雕塑。
许久之后，他才慢慢地直起腰，他的手指蜷曲着，都伸不开了。爷爷与狂风对峙的模样永远印刻在我的脑海里。
那么，我们是胜利者还是失败者？
风来时爷爷没有躲避，尽管风把我们车上的草刮的只剩下一棵，我们的车还在，我们就像钉在这个大坝上一样，没有前进，但是也没有倒退，从这个意义上来讲，我们胜利了。

我的故事是老生常谈，不一定能让你们感兴趣，但因为这是我的亲身经历，所以还是讲给你们听，但愿能给你们带来一些启发。

古人云，道阻且长，行则将至。
年轻朋友们，当我们遇到艰难时刻，不要灰心，不要沮丧，只要努力总是会有收获。
希望总是在失望甚至是绝望时产生的，并召唤着我们重整旗鼓，奋勇前进。
一个人可以被生活打败，但是不能被它打倒。
总之我想，越是在困难的时刻，越是文学作品发挥它的直达人心灵作用的时候。

2022年五四前夕，莫言。

【13】草莓鑫冰乐_：让人的脑子里只充满了吃饱饭这种最基本的需求就更好管理啦 [兔子]

来源：新浪微博喷嚏网

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